Hra se odehrává ve 22. století, kdy lidstvo najde na Marsu zbytky dávno vyhynulé civilizace a tím i cestu k novým technologiím, mezihvězdné lety nevyjímaje. Netrvá
dlouho a lidé se dostanou do kontaktu s mnoha mimozemskými rasami a následně jsou přizváni i do galaktického koncilu, který dohlíží nad dodržováním zákonů.
Bohužel lidé jsou pro své chování některými rasami značně neoblíbení a v radě mají minimální důležitost a postavení.
Na scénu vstupuje hlavní hrdina (či hrdinka) komandér Shepard a to právě ve chvíli, kdy je surově vyhlazena lidská kolonie Eden Prime. Shepard tedy začne vyšetřovat a postupně odhalovat nitky příběhu, jehož podání nemá v počítačové zábavě valnou konkurenci. Nalézt v něm jde skutečně vše, od dějových zvratů, přes mezilidské vztahy, lásku i obětování. Popisovat zde byť jen ve zkratce dějovou linii opravdu nehodlám, tu už si projděte sami, ale jen ve zkratce říkám – stojí to za to.